Data: Maio de 2008
Autor: Dr. Ari Timerman
A terapêutica antitrombótica clássica da Síndrome Coronária Aguda (SCA) sem supradesnivelamento do segmento ST é constituída de ácido acetil salicílico (AAS) e heparina.
No estudo CURE (1), que randomizou mais de 12.000 pacientes com SCA sem supra de ST houve redução de 20% de infarto agudo do miocárdio (IAM), acidente vascular cerebral (AVC) e óbito nos pacientes que receberam clopidogrel associado ao AAS, comparado aos que receberam somente AAS. Assim o clopidogrel passou a ser incorporado como importante medicação nessa situação.
Theroux e col (2) demonstraram redução dramática do IAM – 8% x 11.9% (p<0,001) – em pacientes com angina em repouso tratados com heparina endovenosa em comparação com placebo. Entretanto, a heparina não fracionada (HNF), classicamente utilizada no tratamento da SCA, apresenta algumas limitações: tem sua eficácia comprometida devido ao seu efeito anticoagulante variável, o que implica na necessidade de monitorização freqüente do TTPa, é neutralizada pelo fator plaquetário 4, é menos efetiva na inibição da trombina ligada ao trombo e pode causar trombocitopenia. Essas desvantagens possibilitaram o surgimento de estudos com outros medicamentos antitrombínicos: haparinas de baixo peso molecular (HBPM), bivalirudina e fondaparinux.
A HBPM tem como principal vantagem, uma maior relação da atividade anti-Xa/anti-IIa, agindo mais precocemente na cascata de coagulação, produzindo inibição da trombina em escala muito maior que a HNF. Não existe efeito de classe com as HBPM; a enoxaparina foi a única que evidenciou superioridade em relação à HNF em pacientes com SCA sem supra de ST de moderado risco. No estudo ESSENCE (3), que randomizou 3171 pacientes, aos 14 dias houve redução de óbito, IAM e angina recorrente com o uso de enoxaparina (16,6% x 19,8% p=0,019). No estudo TIMI 11B (4), com 3919 pacientes, aos 8 dias, a incidência dos eventos combinados foi de 12,4% (enoxa) x 14,5% (HNF) p=0,048.
Nos pacientes com SCA sem supra de ST de risco elevado, a utilização de inibidores de GP IIbIIIa, em conjunto com estratégia intervencionista precoce, demonstrou benefícios quando comparada com atitude mais conservadora. O estudo Synergy (5), incluiu 10.027 pacientes com SCA sem supra de ST de alto risco com estratégia invasiva precoce planejada. . Eles eram randomizados para receber enoxaparina subcutânea ou HNF venosa, além de terapêutica antiplaquetária máxima, incluindo os inibidores de GP IIbIIIa…
Este estudo foi realizado para demonstrar a não inferioridade da enoxaparina frente à HNF nessa situação. Não houve diferença estatisticamente significativa no desfecho primário de óbito e IAM em 30 dias (14% com enoxaparina versus 14,5% com HNF). Houve um excesso de sangramento pelo critério TIMI no grupo enoxaparina. Quando se analisa o grupo de pacientes que permaneceram no mesmo tratamento durante todo o estudo, isso é, quando não ocorria o crossover, (6138 pacientes), a redução de eventos no grupo enoxaparina foi estatisticamente significante (13,3% x 15,9%) ocorrendo também redução dos níveis de sangramento. Esse estudo demonstrou a importância do tratamento consistente com antitrombínicos nos paciente com SCA, principalmente quando do estudo cinecoronariográfico e na intervenção percutânea.
Os inibidores diretos da trombina, hirudina, bivalkirudina e hirulog, não necessitam de antitrombina III como co-fator e são efetivos contra a trombina livre e a ligada ao trombo. O estudo ACUITY (6), incluiu 13.819 pacientes com SCA sem supra de ST de moderado e de alto risco nos quais se planejava angiografia dentro das 72 horas do início da inclusão. Os pacientes eram randomizados para um dos três braços: HNF ou enoxaparina mais um inibidor da GP IIb/IIIa; bivalirudina mais inibidor da GP IIb/IIIa; ou bivalirudina isolada. Houve um discreto aumento, sem significância estatística, de eventos isquêmicos (óbito/IAM/revascularização de urgência aos 30 dias) quando a bivalirudina isolada foi usada (7,8%), comparada com HNF/enoxaparina mais iGP IIb/IIIa (7,3%); p=0,32. Houve mais sangramento maior aos 30 dias com a associação do que com a bivalirudina, (5,7% vs 3.0% p=0,0001). O desfecho principal de óbito/IAM/revascularização de urgência/ sangramento maior também favoreceu a bivalirudina (11,7% vs 10,1% p=0,015. Deve-se observar que não houve pré-randomização para HNF ou enoxaparina na associação com iGP IIb/IIIa. Não houve também a adequação das doses da enoxaparina nos pacientes idosos e nos com insuficiência renal, o que pode ter contribuído com o incremento de sangramentos. Um questionamento desse estudo, é o de não ter proporcionado uma comparação direta da bivalirudina isolada com a enoxaparina isolada.
O medicamento fondaparinux, um pentassacarídeo sintético é um inibidor seletivo do fator Xa. O estudo OASIS-5 (7) foi desenhado para avaliar se o fondaparinux preservaria os benefícios antiisquêmicos da enoxaparina com redução concomitante de sangramentos. Foram incluídos 20.078 com SCA sem supra de ST; os pacientes foram randomizados para receber ou fondaparinux, 2,5 mg/dia ou enoxaparina, 1 mg/kg peso duas vezes ao dia, por, em média, 6 dias. O desfecho primário era composto por óbito, IAM ou isquemia refratária aos 9 dias; foram avaliados também sangramentos maiores e sua combinação com o desfecho primário.
O desfecho primário ocorreu em 5,7% no grupo enoxaparina e em 5,8% no grupo fondaparinux (p=NS). Esses mesmos eventos aos 30 dias ocorreram em 8,6% e 8,0% (p=0.13) e ao fim do estudo em 13,2% e 12,3% (p=0,06). As taxas de sangramentos maiores foram menores com fondaparinux; aos 9 dias, 4,1% com enoxaparina e 2,2% com fondaparinux (p<0,001).
Nesse estudo não foram observados os critérios de redução das doses de enoxaparina nos pacientes idosos e naqueles com insuficiência renal, o que pode ter contribuído para o aumento de sangramentos nesse grupo.
Os pacientes submetidos à ICP tiveram mais complicações quando recebiam fondaparinux (oclusão abrupta da artéria, novo trombo com fluxo reduzido, dissecção ou fenômeno de no reflow, 6,0% vs 5,2% p=0,21). Foram observados mais trombos relacionados ao cateter: 0,9% com fondaparinux. e 0,4% com enoxaparina.
Bibliografia
1 – The clopidogrel in Unstable angina to Prevent Recurrent Trial Investigators. – Effects of Clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med. 2001 ;345(7):494-502.
2 – Theroux P, Waters D, et al. Aspirin versus heparin to prevent myuocardial infarction during the acute phase of unstable angina. Circulatuion 1994; 90(2):1077.
3 – Cohen M, Demers C, Gurfinkel EP. A comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin in patients with non ST elevation acute coronary syndrome. N Engl J Med 1997 337:447-52
4 -Antman EM, McCabe, CH, Gurfinkel EP. Enoxaparin prevents death and cardiac ischemic events in unstabel angina/non-Q-wave myocardial infarctio. Results of the thombolysis in myocartdial infarction (TIMI) 11B Trial. Circulation 1999 100:1593
5 – Enoxaparin vs Unfractionated Heparin in High-Risk Patients With Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes Managed With an Intended Early Invasive Strategy: Primary Results of the SYNERGY Randomized Trial.[Article] JAMA. 292(1):45-54, July 7, 2004.
6 – Stone GW, Bertrand ME, Moses JW, et al. Routine upstream initiation vs deferred selective use of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes. The ACUITY Timing trial. JAMA 2007; 297:591-602.
7 -The fifth organization to assess strategies in acute ischemic syndromes investigators. Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2006;354 1-13. |
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